张文宏谈长新冠，揭示免疫机制，探索个性化治疗

随着新冠病毒的全球流行，长新冠（Long COVID）作为一种在部分患者中持续存在的症状集合，逐渐成为公共卫生领域的重要议题，国家传染病医学中心主任、上海感染与免疫科技创新中心主任、复旦大学附属华山医院张文宏教授针对长新冠的公共卫生议题，揭示了其背后的免疫机制，为长新冠的临床诊治提供了新的思路，张文宏教授团队的这一研究成果不仅为科学界对长新冠的理解提供了重要补充，也为未来的个性化治疗策略开辟了新的路径。

长新冠的定义与现状

长新冠，即新冠感染后综合征，是指一些患者在新冠急性期之后经历持续数月的呼吸困难、疲劳、脑雾等症状，这些症状可累及多个器官或系统，严重影响患者的生活质量，并带来较大的公共卫生与社会经济负担，据世界卫生组织及多项研究显示，尽管新冠病毒感染症状通常只持续2-3周，但自2020年以来，约有10%左右的患者在急性期之后会经历持续数月的长新冠症状，全球罹患长新冠的患者数量仍在持续增加，这一现象引起了广泛关注。

张文宏教授在多次演讲和交流中提到，长新冠的异质性很强，即病因不明确，发病机制各有不同，有些患者报告了严重的症状，但临床检查却发现没有明确的指标与这些症状对应，这种异质性不仅增加了诊断的难度，也为治疗带来了挑战。

张文宏团队的研究背景与目的

张文宏教授团队自2022年启动了完整的长新冠多中心前瞻性队列研究，通过对21826名首次感染新冠的患者的流行病学及临床特征分析，团队发现8.89%的患者在感染后6个月报告了长新冠症状，且其中约20-30%左右患者的症状可在一年的时候持续存在，这一发现揭示了长新冠症状的普遍性和长期性，提示揭示这些长新冠症状的发生和持续背后的免疫机制具有较大研究价值。

免疫系统炎症活化可参与长新冠免疫损伤作用，但机制不明，目前国际上普遍认为机体炎症活化及免疫失调是长新冠的主要免疫致病机制之一，长新冠患者的免疫亚型也存在明显异质性，这为研究者深入理解疾病的致病机制造成了一定阻碍，张文宏教授团队的研究旨在通过大规模的蛋白转录组及代谢组学的联合分析，确定长新冠不同临床亚型的多组学免疫代谢特征，找到诊断生物标志物和潜在治疗靶点，为长新冠的临床诊治提供新思路。

研究方法与发现

张文宏教授团队的研究涵盖了转录组学、蛋白质组学、代谢组学和磷酸化蛋白质组学分析，通过多组学整合分析，揭示了长新冠患者总体及不同临床亚型的大规模蛋白基因组学特征。

研究发现，所有长新冠患者无论亚组类别均表现出MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）激活水平升高，而MAPK激活较强的患者症状持续时间更长，最长可达12个月，这一发现提示MAPK通路的激活可能是长新冠症状持续的重要机制之一。

进一步的研究通过结合转录组学、蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学数据的多组学分类，识别了长新冠的5个独特免疫代谢亚组，包括多系统（MULTI）症状亚组、神经（NEU）亚组、心脑（CACRB）亚组、肌肉骨骼+系统性（MSK+SYST）亚组和心肺（CAPM）亚组，这些亚组与临床亚型相一致，表现出不同的多组学特异性标志，多系统症状亚组表现为甘油磷脂和醚类脂质代谢增强，神经亚组表现为糖蛋白合成代谢增加，心脑亚组表现为丙酮酸代谢增加和巨噬细胞极化受抑，肌肉骨骼+系统性亚组表现为甘油磷脂代谢增高，而心肺亚组则表现为NF-κB信号通路受抑。

研究还发现了可用于诊断长新冠的潜在生物标志物，包括ABHD17A、CSNK1D、PSME4和SYVN1，以及各个相应亚组的血清特异性蛋白，如CRH（MULTI）、FPGT（NEU）、CBX6（CACRB）和RBBP4（CAPM），这些发现为长新冠的诊断和治疗提供了重要的分子标记。

研究的意义与影响

张文宏教授团队的研究不仅揭示了长新冠不同临床亚型之间的同质性及异质性的免疫代谢特点，还为长新冠的临床诊治新思路提供了坚实的基础，研究报道了长新冠患者总体及不同临床亚型的大规模蛋白基因组学特征，这些数据为进一步揭示临床表现同质性和异质性背后的免疫特征提供了宝贵的资源，并促进针对特定亚组的免疫治疗潜力探索。

从全球来看，长新冠症状在人群中表现出显著的临床和免疫异质性，本研究提供的信息再次提示长新冠的诊疗需要个体化的探索，临床需要通过分子生物学等手段，找到亟需干预的患者，而不是针对所有自诉临床症状的患者进行干预，这一观点对于优化长新冠的诊疗策略具有重要意义。

研究还发现肌肉骨骼+系统性（MSK+SYST）亚组和神经（NEU）亚组的一年缓解率低于其他亚组，提示这些症状的患者可能需要更长的恢复期，这一发现与此前研究发现的生物过程恢复模式不同一致，为长新冠患者的康复管理提供了新的依据。

尽管全球科学界已初步达成共识，认为免疫失调是长新冠症状的主要潜在原因之一，但较少有研究关注长新冠不同亚组之间共同的免疫特征，本研究通过多组学分类，识别了长新冠的5个独特免疫代谢亚组，为理解长新冠的免疫致病机制提供了新的视角。

研究的局限与未来方向

阻碍进一步机制研究的一个障碍是缺乏长新冠动物模型，动物模型是研究疾病发病机制和治疗方法的重要工具，但长新冠的复杂性使得建立合适的动物模型具有挑战性，近期一项研究成功建立了肺部病毒感染后遗症的小鼠模型，这可能极大地推动未来对潜在治疗方法的探索。

未来的研究可以进一步利用这些动物模型，结合多组学分析，深入探索长新冠的发病机制，验证潜在的治疗靶点，并开发个性化的治疗方案，随着对长新冠认识的深入，还需要加强跨学科合作，整合流行病学、临床医学、免疫学、分子生物学等多领域的知识和技术，共同应对长新冠带来的挑战。

张文宏教授团队关于长新冠的研究揭示了其背后的免疫机制，为长新冠的临床诊治提供了新的思路，研究不仅发现了长新冠不同临床亚型的免疫代谢特征，还找到了诊断生物标志物和潜在治疗靶点，为未来的个性化治疗策略开辟了新的路径，尽管长新冠的异质性很强，病因不明确，但随着科学研究的不断深入，相信未来我们能够更好地理解这一疾病，为患者提供更好的诊疗服务。

这一研究也提醒我们，新冠病毒的变异和流行仍然是一个全球性的挑战，我们需要持续加强病毒监测、疫苗研发和公共卫生体系建设，共同应对可能出现的新的疫情威胁，只有通过跨学科合作、持续创新和全球协作，我们才能更好地保护人类健康，实现全球公共卫生安全。